L'Allemagne était alors partagée en un grand nombre de principautés. Les sept princes les plus considérables avaient le droit d'élire l'empereur. Il furent sollicités par François 1er en même temps que par Charles d'Autriche, et après avoir reçu de l'argent de l'un et de l'autre, ils préférèrent Charles. La guerre éclata bientôt entre les deux rivaux. C'est le commencement de la lutte entre les maisons de France et d'Autriche: elle durera plus d'un siècle, et elle illustrera les plus grands princes, les plus grands généraux, les meilleurs ministres de l'ancienne monarchie Française. François 1er put tenir tête à Charles d'Autriche, parce que ses états étaient très compacts et qu'il y commandait en maitre, au lieu que les états de son rival étaient disséminés et qu'il y rencontrait de grand embarras.Les communes de Flandre et la noblesse d'Espagne n'étaient pas bien soumises à l'autorité de Charles, surtout au début de son règne. les principautés Allemandes étaient à peu près indépendantes de lui, bien qu'il fut l'empereur d'Allemagne. D'ailleurs, l'empire était en butte aux attaques des Turcs. Enfin il s'était produit en Allemagne un grand événement. Un moine, Luther, s'était séparé de l'église, il avait prêché contre les abus commis par l'église, puis contre l'autorité du Pape et contre certains dogmes. Une partie de l'Allemagne avait accepté sa doctrine, c'est-à-dire le protestantisme. La guerre civile allait éclater dans l'empire. François 1er voulut s'assurer l'alliance d'Henri VIII d'Angleterre contre Charles d'Autriche, qu'on appelait Charles-Quint, c'est-à-dire Charles cinquième, depuis qu'il était empereur d'Allemagne. Henri VIII vint en France, François 1er le reçut au camp du drap d'or, mais il s'y montra plus brillant que lui.
Charles-Quint, plus habile, alla en Angleterre, se fit très modeste, gagna les ministres d'Henri VIII et revint avec la promesse de son alliance. la première guerre fut malheureuse pour la France. Bayard arrêta, il est vrai, sous les murs de Mézières, une armée impériale; mais en Italie, il fallut évacuer le Milanais en 1521. Un prince de la maison royale, le connétable de Bourbon, qui avait des griefs contre François 1er, se déshonora par une infâme trahison; il se mit au service de Charles -Quint en 1523. L'année suivante, Bourbon chassa d'Italie une armée Française, qui avait envahi le Milanais. Bayard mourut dans cette retraite désastreuse en 1524. A la suite des Français en déroute, les impériaux envahirent la Provence, mais ils ne peurent prendre une ville. François 1er accourut et les poursuivit à son tour en Italie. On combattit près de Parvie. L'artillerie Française écrasait les carrés ennemis, mais le roi commit une de ces imprudences qui avait coûté si cher à notre chevalerie au temps des guerre avec l'angleterre: il se précipita sur les impériaux, arrêtant ainsi le feu de nos canons. Il fut pris, et son armée détruite en 1525. On emmena François 1er à Madrid, ou il signa un traité plein d'humiliantes conditions, la plus désastreuse était la cession de la Bourgogne à Charles-Quint. Charles-Quint put se croire alors maître de l'Europe; mais Louise de Savoie, mère de François I, et régente pendant sa captivité, ménagea à son fils des alliances en Italie et conclut un traité avec le roi d'Angleterre. La régente et le roi s'adressèrent même au Sultan, qui leur accorda son alliance. Ainsi François I, qu'on appelait le roi très chrétien, s'unit au chef de ceux qu'on appelait les Infidèles; le temps des croisades était bien passé. François 1er, revenu de Madrid réunit une assemblée de notables, qui déclara que le roi n'avait pas le droit de céder une province: il refusa donc de livrer la Bourgogne. La guerre, qui recommença aussitôt, se fit surtout en Italie. Une armée Allemande, commandée par Bourbon, saccagea Rome, pour punir le Pape des sympathies qu'il avait montrées à la France. Nos armées échouèrent à Milan et à Naples. Cependant une attaque dirigée sur Vienne par les Turcs, fit souhaiter la paix à Charles-Quint. Elle fut conclue à Cambrai en 1529. François 1er donnait de l'or, au lieu de la Bourgogne, qu'il garda; mais il abandonnait ses droits sur l'Italie, qui tomba sous la domination de son rival. La paix ne dura six année, pendant lesquelles François 1er négocia avec l'Angleterre, les Turcs, et les princes protestants d'Allemagne. François 1er voulait toujours reprendre le Milanais. Ce fut la cause de la troisième guerre en 1536.
Charles-Quint envahit la Provence, mais il fut repoussé. Le Pape, inquiet des progrès des Turcs, fit signer aux deux rivaux la trêve de nice en 1538. Ils sembla qu'ils furent bien réconciliés. Charles-Quint, pour aller châtier les habitants de Gand révoltés, traversa la France, ou le roi lui donna une brillante hospitalité. On dit que l'empereur lui promit le Milanais. C'est pour le forcer à tenir cette promesse que François déclara la guerre une fois encore en 1542. Henri VIII d'Angleterre fut l'allié de Charles-Quint. Les deux rois voulaient démembrer la France: ils n'y réussirent pas. Dans cette dernière guerre, nos armes furent victorieuses en Piémont, à Cérisoles en 1544, mais la France fut envahie à la fois par Henri VIII, qui prit Boulogne, et par Charles-Quint, qui s'avança jusqu'à Château-Thierry. François et Charles-Quint traitèrent à Crespy en Laonnais en 1544. Les hostilités avec l'Angleterre se prolongèrent jusqu'au traité d'Ardres en 1546. François mourut l'année suivante en 1547.