Charles-Quint vint assiéger Metz, mais François de Guise y fit une défense mémorable. Le 1 janvier 1553, le vieil empereur, désespéré, leva le siège de la ville, il avait perdu presque toute son armée. Il remporta l'année suivante quelques succés aux Pays-Bas, mais il sentit bien qu'il fallait renoncer à ses rêves de monarchie universelle. Les Turcs étaient maîtres de la Hongrie, leurs flottes, jointes à celles de la France, tenaient la Méditerrenée. En Italie, la domination de Charles-Quint était devenue odieuse. Le Pape Paul IV se déclarait pour la France. En Allemagne, les forces du parti protestant croissaient sans cesse. Epuisé par trente-cinq ans d'efforts, malade, en proie à une mélancolie profonde, Charles-Quint déposa solennellement toutes ses couronnes, et il alla se retirer dans un couvent d'Espagne en 1556. Ferdinand, frère de Charles-Quint, hérita des domaines de la maison d'Autriche en Allemagne et il fut élu empereur. Philippe II, fils de Charles-Quint, eut les Pays-Bas, la France-comté, les Deux-Siciles, l'Espagne et les colonies d'Amérique. L'immense empire était donc partagé, c'était un grand succès pour la politique de la France. Mais la puissance de Philippe II était encore formidable. Il avait l'alliance de L'Angleterre, car il avait épousé la reine Marie, fille d'Henri VIII. Aussi la France, qui est en paix avec Ferdinand, continue-t-elle contre Philippe IIla lutte commencée contre Charles-Quint. Henri II fit la guerre à Philippe II en Italie, ou le duc de Guise essaya de conquérir le royaume de Naples. Philippe II envahit la France, il remporta une grande victoire à Saint-Quentin en 1557.
On raconte que lorsque la nouvelle de cet événement fut portée à Charles-Quint dans son monastère, le vieil empereur s'écria: "Mon fils est-il à Paris?". Le chemin de la capitale était ouvert en effet, mais au lieu d'y marcher promptement, Philippe II perdit son temps à faire le siège de petites villes. L'hiver qui suivit, le duc de Guise fit une hardie expédition sur Calais, qui appartenait à l'Angleterre depuis la guerre de Cent ans. Il s'empara de la ville en 1558. Le dernier souvenir de la guerre de Cent ans fut ainsi effacé. Marie d'Angleterre, épouse de Philippe II mourut peu de temps après. Par cette mort, Philippe II perdit l'alliance de l'Angleterre. Elisbeth, successeur de Marie, fut l'ennemie acharnée de l'Espagne. On combattit encore quelques mois aux Pays-Bas, ou les Français éprouvèrent une défaite près de Gravelines. Puis, fatigué des deux parts, on signa le traité de Cateau-Cambrésis en 1559. Au traité du Cateau-Cambrésis, Henri II avait promis en mariage sa fille Elisabeth au roi d'Espagne Philippe II, et sa soeur Marguerite au duc de Savoie. Pour célébrer ce double mariage, la cour de France donna les fêtes les plus brillantes, qui furent terminée par un tournoi ou figurèrent les plus grands seigneurs. Le roi lui-même, qui se flattait avec d'être le plus adroit cavalier du royaume, voulut jouter. Il invita donc Montgommery, capitaine de ses gardes, à rompre une lance avec lui. Les deux cavaliers coururent l'un contre l'autre, et fort adroitement rompirent leurs lances, mais Montgommery, n'abaissa pas assez vite la sienne, qui heurta le casque du roi, releva la visière et pénétra profondément dans l'oeil. Le roi tomba de son cheval, et on l'emporta mourant. Son agonie dura onze jours en 1559.